化學仿制藥注冊申報創新高！新三類何時豁免臨床備受關注
2021年，化藥仿制藥申報創下新高。第三季度還沒結束，新三類（仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品）和新四類（仿制境內已上市原研藥品的藥品）的注冊申報數量就已經超過2020年全年的受理號數。 以新三類為例，2020年新注冊法規發布后，新三類又恢復了需要做臨床的先申報臨床然后再報產的程序。2021年前三季度，新三類的申報臨床和生產數量已經超過2020年同期。由此可見，仿制藥的申報正在回暖。
早期申報新三類企業進入收獲期
2021年產品申報新三類臨床最多的企業是揚子江，申報了注射用卡非佐米、奧貝膽酸片、琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片、雷諾嗪緩釋片、鹽酸艾司氯胺酮注射液和注射用德拉沙星6個產品，合計7個受理號。2016年申報新三類產品最多的企業是宜昌人福藥業和齊魯制藥，分別申報了21個產品。
齊魯制藥已有9個新三類產品上市，分別是右佐匹克隆片、曲氟尿苷替匹嘧啶片、阿立哌唑口崩片、來氟米特片、注射用比阿培南、注射用福沙匹坦雙葡甲胺、酒石酸溴莫尼定滴眼液、注射用比伐蘆定和恩曲他濱膠囊。此外，齊魯制藥（海南）還申報了5個產品，奧沙利鉑注射液和左西孟旦注射液獲批上市。宜昌人福藥業已有5個新三類產品上市，分別是鹽酸安非他酮緩釋片、鹽酸阿芬太尼注射液、氯化鉀緩釋片、咪達唑侖口服液和鹽酸二甲雙胍緩釋片。正大天晴藥業集團申報14個新三類產品的生產，南京正大天晴制藥申報了9個新三類產品的生產。正大天晴藥業集團的艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊、泊馬度胺膠囊、曲氟尿苷替匹嘧啶片、注射用鹽酸苯達莫司汀、注射用阿扎胞苷和磷丙替諾福韋片已獲批上市。南京正大天晴制藥的鹽酸右美托咪定注射液和索磷布韋片已獲批上市。早期申報新三類的企業已經進入收獲期。
早期熱門產品VS近期熱門產品
產品方面，申報臨床的產品如果有兩家企業申報，已經算熱門產品。2021年申報的最熱門產品是奧貝膽酸片和注射用德拉沙星。2016年以來，申報新三類生產廠家超過10家的產品有吸入用鹽酸氨溴索溶液、奧硝唑注射液、鹽酸右美托咪定注射液。
口服溶液和和注射劑是近期新三類申報的大熱產品，但自2021年9月以來，這兩類的個別產品的申報結果未獲批準，業界普遍認為是因為這些項目沒有啟動臨床研究。
?解惑?
新三類的申報是否需要做驗證性臨床已經引起業界關注。而事實上，新三類是否需要做臨床也一直是讓企業糾結的謎。
不需要做臨床上市的案例：奧沙利鉑注射液
在仿制藥參比制劑目錄（第二十七批）（2020年第30號）里，注射用奧沙利鉑的參比制劑是原研Sanofi-Aventis France（賽諾菲）的50mg國內上市的原研藥品；但是，在《化學仿制藥參比制劑目錄（第四十六批）（征求意見稿）》的“已發布化學仿制藥參比制劑調出品種目錄”中，卻要剔除原研賽諾菲的參比制劑地位，理由是“經一致性評價專家委員會審議，擬調出參比制劑因采用終端滅菌工藝制備的奧沙利鉑注射液可以滿足產品雜質控制及穩定性要求，奧沙利鉑注射劑應******終端滅菌的注射液，注射用奧沙利鉑為不合理劑型，予以調出”。目前第四十六批參比制劑的正式稿尚未公布。國家藥監局關于發布仿制藥參比制劑目錄（第二十九批）的通告里公布了奧沙利鉑注射液的參比制劑為齊魯制藥的200mg/40ml，理由是國際公認的同種藥品（美國橙皮書）。但是，在《化學仿制藥參比制劑目錄（第四十三批）（征求意見稿）》卻否了齊魯制藥的50mg/10ml，理由是“經一致性評價專家委員會審議，擬申請參比制劑為美國上市的仿制藥，不具有參比制劑地位，審議未通過”。目前國內通過一致性評價的奧沙利鉑的注射劑都是奧沙利鉑注射液，生產企業分別有齊魯制藥、江蘇恒瑞、四川匯宇和山東新時代，都是2020年以后上市（以新三類申報上市），視同通過一致性評價。齊魯制藥、江蘇恒瑞、揚子江、江蘇奧賽康和杭州中美華東都申報了注射用奧沙利鉑的一致性評價，但暫無廠家獲批一致性評價。
注射劑是否都不需要做臨床？
已上市的廠家基本都做了驗證性臨床，有廠家沒做所以沒獲批的注射劑產品有：鹽酸右美托咪定注射液、格隆溴銨注射液、氟比洛芬酯注射液和泊沙康唑注射液。全部廠家做驗證性臨床才獲批上市的注射劑產品有：布洛芬注射液、注射用福沙匹坦雙葡甲胺。全部廠家做了BE但沒做驗證性臨床獲批上市的注射劑產品有：注射用替莫唑胺、左乙拉西坦注射液。全部廠家沒做驗證性臨床也獲批上市的注射劑產品有：鹽酸溴己新注射液、克林霉素磷酸酯注射液、硫酸特布他林注射液、左西孟旦注射液和注射用右雷佐生等。這些不需要做臨床的產品都有一個特點，就是國內仿制藥廠家已經在國內上市多年。
纈沙坦口服溶液是否需要做臨床？
口服溶液通常是不需要做生物等效性研究，如果同適應癥的口服通用名的固體制劑產品已上市，理論上是不需要做驗證性臨床的。于是，近幾年口服溶液因為投入少而受到企業的關注，例如恩替卡韋口服液、地氯雷他定口服溶液、鹽酸美金剛口服溶液、鹽酸左西替利嗪口服液和鹽酸普萘洛爾口服液等口服溶液劑，都是直接申請豁免臨床研究上市的。然而，纈沙坦口服溶液劑因為沒有做驗證性臨床導致不予批準引起行業的關注。纈沙坦口服溶液劑是2019年發布的《第三批鼓勵研發申報兒童藥品清單》內的產品。2020年常州四藥和廣州一品紅分別申報纈沙坦口服液，都沒有啟動臨床研究。2021年9月常州四藥的受理不予批準，廣州一品紅的受理為暫停狀態。纈沙坦片劑已經上市多年，纈沙坦口服溶液為何要做臨床？行業對此有兩種看法：一種看法是：纈沙坦口服溶液劑這類劑型此前無廠家上市，劑型首次上市需要做驗證性臨床。同樣的情況有呋塞米口服液和馬來酸依那普利口服液。但是，仍存在反面案例——普瑞巴林口服液。第二種看法是：纈沙坦的固體制劑沒有兒童適應癥，纈沙坦口服溶液劑有兒童適應癥，新適應癥上市所以要做驗證性臨床。呋塞米口服液和馬來酸依那普利口服液預計也符合此情況，兩者都分別列入了《首批鼓勵研發申報兒童藥品清單》和《第三批鼓勵研發申報兒童藥品清單》。
結語<<<
鑒于目前對于不批準的產品CDE通常不會發布原因，企業需要分析推測哪些類型的新三類產品不需要做驗證性臨床。此外，兒童適應癥一般是成年人的適應癥再倒推。如果原研藥獲批兒童適應癥，那么新三類需要做的研究具體是哪些？是否應該是兒童的人種差異呢？
